标签：肿瘤 癌细胞 外泌体 癌症  细胞外囊泡

      肿瘤微环境 (TME) 包括癌细胞和非癌细胞网络，以及相关的血管、细胞外基质和信号分子。TME 在肿瘤发生的各个阶段促进癌症进展，TME 内发生的相互作用已成为癌症研究发展的重点目标。已知细胞外囊泡 (EV) 是 TME 内遗传物质、蛋白质和脂质的传送器。癌症的标志之一是它能够重新编程新陈代谢以在严格的环境中维持细胞生长和增殖。

     TME EV 可以参与癌细胞和基质细胞的代谢重编程，从而增强血管生成、增殖、转移和免疫逃避。针对 TME-EV 使用的通信机制和系统还正处于火热研究阶段。

       1930 年，Otto Warburg 描述了癌细胞中的一种代谢现象，从那时起就被称为 Warburg 效应 。他发现，癌细胞的的糖酵解行为比线粒体氧化磷酸化更彻底，这似乎违反直觉，因为普通认知中糖酵解的能量产量是低于线粒体的。因此，癌细胞必须适应并以较多的葡萄糖分子为自己提供能量，以满足对细胞代谢和增殖所必需的三磷酸腺苷 (ATP) 的需求。这一发现导致使用带有放射性标记的葡萄糖类似物（18F-氟脱氧葡萄糖，FDG）作为报告基因的正电子发射断层扫描 (PET)，以可视化和跟踪肿瘤的生长和进展。Warburg 推测这种行为是由于线粒体缺陷导致有氧呼吸受损并因此依赖糖酵解代谢。然而，线粒体功能在大多数癌症中是正常的这一发现主张不同的解释。

        在过去的二十年中，人们认识到细胞代谢的重编程是癌症的核心现象，以至于现在它被认为是该疾病的标志之一 。随着科学研究的不断进   展，中枢代谢途径也有着许多变化，包括氨基酸、核苷酸生物合成、脂肪酸代谢和葡萄糖代谢。对于线粒体氧化磷酸化的代谢途径主要包括己糖胺合成途径 (HSP)、磷酸戊糖途径 (PPP) 和丝氨酸生物合成途径 (SBP)。例如，PPP 在葡萄糖被磷酸化后分支糖酵解。PPP 的产物是 5-磷酸核酮糖 (R5P)，它是核苷酸从头合成的前体，以及 NADPH，它是脂肪酸合成所必需的，有助于维持氧化还原稳态和保护癌细胞免受氧化应激 。在许多癌症类型中观察到诱导 PPP，包括结肠直肠癌、乳腺癌和肺癌，以及肝细胞癌。

        另一个代谢途径的变化是发生在谷氨酰胺代谢方面的变化。谷氨酰胺是氨基酸和核苷酸合成的氮供体。还可用于生产 TCA 循环中间体。谷氨酰胺还有助于脂肪酸合成，这是增殖癌细胞中发生生物合成所必需的。当癌细胞将大部分丙酮酸转化为乳酸而不是乙酰辅酶A时，该途径在有氧糖酵解期间比较活跃。在这些情况下，癌细胞中的大部分乙酰辅酶A 是从谷氨酰胺-TCA 循环轴所获得。

         癌症研究学表明部分代谢过程的改变是由于致癌基因所导致的。例如：致癌基因RAS，它已被发现在许多癌症类型中发生了改变。各种研究表明，突变 RAS 控制葡萄糖、谷氨酰胺和脂质的代谢。同样，其他致癌基因驱动的代谢变化也被描述为 MYC、TP53、HIF-1、 EGFR和BRAF。其他对癌症代谢状态改变的解释归因于肿瘤微环境 (TME) 的影响。随着肿瘤的生长，它会超过其局部血液供应的扩散底线，导致细胞缺氧和缺氧诱导转录因子 (HIF)  的稳定。在 HIF 的转录监督下，细胞代谢通过增加糖酵解酶、葡萄糖转运蛋白和线粒体代谢抑制剂的表达而转向糖酵解。

       TME 包括围绕肿瘤细胞的细胞网络和结构。主要有肿瘤细胞、邻近的非恶性细胞（例如，免疫细胞、癌症相关成纤维细胞、内皮细胞、脂肪细胞和间充质干细胞）、细胞外基质、附近的脉管系统和信号分子（细胞因子、生长因子、激素、 ETC）。

        TME 细胞受到癌细胞的影响并因此发生代谢改变。例如，肿瘤有氧糖酵解的过程会释放较多的乳酸进入细胞外空间，从而降低树突状细胞和 T 细胞的免疫反应性并抑制单核细胞迁移。反过来，乳酸刺激巨噬细胞向肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 极化，这有助于肿瘤形成。TME 细胞也被证明可以为癌细胞提供燃料。这已现象也被成为：“反向 Warburg 效应”，其中 TME 细胞代谢改变为产生乳酸的糖酵解表型，该表型从细胞中排出到 TME 中。相关的癌细胞被重编程为氧化磷酸化 (OXPHOS)，细胞外乳酸被肿瘤细胞吸收并用于补充 TCA 循环。TME 细胞还可以转移氨基酸，例如谷氨酰胺 和丙氨酸，以补充癌细胞。所以，细胞外囊泡对癌细胞的代谢途径具有较大的影响。

         细胞外囊泡 (EV) 是围绕胞质溶胶隔室的脂质双层膜颗粒。细胞外囊泡可以通过质膜的向外出芽或通过细胞内内吞运输途径形成，该途径涉及多泡晚期内吞区室与质膜的融合。因此，细胞外囊泡根据其生化特征主要有以下几种：

亚型：包括细胞内形成的外泌体（50-200 nm），在多泡体与细胞表面融合后分泌；

微泡（100-1000 nm）：通过质膜向外出芽形成，其脱落的中间体残余物在胞质分裂过程中释放（200-600 nm）；

凋亡小体 (100–5000 nm)：它们在细胞凋亡过程中释放。

       由于难以将 EV 分配给特定的生物发生途径，国际细胞外囊泡协会 (ISEV) 建议使用“EV”作为这些类型囊泡的总称。ISEV组织建议根据其物理属性（大小和密度）、不同的生化成分和表面电荷对细胞外囊泡进行分类。细胞外囊泡甚至能够改变全身新陈代谢。例如，脂肪组织中巨噬细胞衍生的 EV 可以改变全身胰岛素敏感性。源自内皮细胞的 EV 将蛋白质和脂质转移到脂肪细胞。

     总而言之，细胞外囊泡EV 在细胞增殖、血管生成、血栓形成、免疫逃逸、转移和耐药力与癌症、癌细胞瘤形成等方面均发挥着重要作用。

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