文章标签：肿瘤 癌细胞 癌症 糖酵解 成纤维细胞 细胞外囊泡
癌症衍生的细胞外囊泡可以运输蛋白质、脂质和核酸。糖酵解酶通常存在于不同来源的细胞外囊泡的蛋白质组学分析中。这些酶中的大多数都列在 细胞外囊泡 中已鉴定的前 100 种蛋白质中。细胞外囊泡不仅运送重编程代谢途径的产物，而且它们本身也具有代谢活性。它们可以作为独立的细胞外代谢单位发挥作用，从而改变关键营养素的浓度，并有可能影响其微环境的生理机能。
肿瘤衍生的细胞外囊泡 (TD细胞外囊泡) 几乎涉及所有肿瘤方面，包括细胞增殖和转移、血管生成、免疫逃逸和治疗抵抗。TD细胞外囊泡 将产物转移到内皮细胞中，从而增加精氨酸代谢和糖酵解，促进内皮增殖和血管生成。TD细胞外囊泡s将糖酵解酶和遗传物质从耐药癌细胞转移到敏感癌细胞，从而增强糖酵解，导致活性氧减少，增加化疗代谢，从而赋予其耐药性。细胞外囊泡 携带和传递嘌呤代谢物、遗传物质和糖酵解酶，这些酶会增加 MDSC 中的糖酵解并将巨噬细胞极化为 TAM，TAM 与 TD细胞外囊泡 一起，对抑制对癌症的免疫反应有直接作用。TD细胞外囊泡s 将成纤维细胞激活为 CAFs，从而诱导 CAFs 中的糖酵解，进而促进增殖和转移。TD细胞外囊泡s作用于癌细胞以增加葡萄糖摄取，同时抑制转移前小生境细胞对葡萄糖的摄取，从而促进转移。TD细胞外囊泡 超越直接 TME 以抑制糖酵解并增强成肌细胞中的 OXPHOS，这会破坏肌管分化并部分解释恶病质。TD细胞外囊泡s 在骨骼肌细胞中诱导胰岛素抵抗并转移 AM 以诱导脂肪分解和 β 细胞功能障碍，这表现为癌症相关的糖尿病。
人类成人真皮成纤维细胞暴露于人类黑色素瘤衍生的 细胞外囊泡 会导致有氧糖酵解增加，真皮成纤维细胞中的 OXPHOS 减少，从而导致细胞外酸化增加 。酸性环境促进了转移性黑色素瘤细胞系中 细胞外囊泡 的释放，并改变了这些相同 细胞外囊泡 的含量 。细胞外囊泡 蛋白分析揭示了负责黑色素瘤迁移和侵袭以及转移和存活的不同途径的富集。乳腺癌分泌、细胞外囊泡包裹的 miR-105 激活癌症相关成纤维细胞 (CAF) 中的信号传导以诱导代谢重编程。此外，活化的 CAF 显示出不同的代谢特征以响应代谢环境的变化。在营养充足的环境中，经过 miR-105 重编程的 CAF 可增强葡萄糖和谷氨酰胺的代谢，从而为邻近的癌细胞提供能量。在缺乏营养的环境中，CAF 通过将代谢废物（包括乳酸和铵）转化为富含能量的代谢物来解毒。因此，miR-105 介导的基质细胞代谢重编程通过适应代谢 TME 促进肿瘤的持续生长，从而导致增殖增加 。
在鼻咽癌 (NPC) 中，分泌的 细胞外囊泡 中充满了潜在的膜蛋白 1 (LMP1) 激活的正常成纤维细胞，从而成为癌症相关成纤维细胞 (CAF)。在 CAFs 中，递送的 LMP1 激活了 NF-κB/p65 通路，进而增加了 CAFs 中的有氧糖酵解和自噬，CAFs 吸收更多的葡萄糖并产生较多的乳酸，并将 CAFs 与 OCSCC 促进的癌细胞迁移和侵袭共培养。
卡波西肉瘤相关疱疹病毒 (KSHV) 是卡波西肉瘤 (KS) 的病原体。KSHV 感染的细胞通过 细胞外囊泡 特异性地将病毒编码的 mRNA 转移到周围细胞，从而稳定未感染细胞中缺氧诱导的因子-HIF1α葡萄糖代谢调节剂。这会将未感染的 细胞外囊泡 受体细胞转化为“饲养细胞”，分泌富含能量的代谢物，如乳酸和丙酮酸，并支持感染（细胞外囊泡 脱落）细胞的生长 。TD细胞外囊泡 可以重新编程癌症和邻近的基质细胞代谢，以及全身能量代谢。
肿瘤抑制免疫反应的能力是癌症的标志之一。TD细胞外囊泡s 可直接诱导免疫细胞凋亡并触发髓细胞分化为髓源抑制细胞 (MDSCs)，以及抑制 NK 细胞的溶细胞活性 和程序性外泌体表达死亡配体-1 (PDL1) 。
细胞外囊泡 会刺激乳酸的产生和分泌到细胞外空间。这会导致细胞外酸中毒，从而抑制 NK 增殖和功能 ，以及肿瘤特异性 CD8+ T 淋巴细胞中的细胞溶解活性和细胞因子分泌受损。乳酸本身可以阻断 T 细胞的增殖、肿瘤浸润和细胞因子的产生，并抑制 NK-、NKT- 和 CD8+ 细胞的细胞毒活性，以及增加抑制 NK 细胞毒作用的 MDSCs 的数量。
T 细胞免疫抑制的另一种机制涉及细胞外腺苷与大多数免疫细胞表面的 A1/A2A/A2B/A3 腺苷受体结合。TD细胞外囊泡s 可以以几种不同的方式影响腺苷诱导的免疫抑制。例如，CD39/CD73 是催化 ATP 转化为 AMP 和 AMP 水解为腺苷的磷酸酶。这些磷酸盐由来自各种细胞系的 细胞外囊泡 表达，包括膀胱、结肠直肠、前列腺和间皮瘤细胞系。这种 细胞外囊泡 酶活性通过降解细胞外 ATP 产生细胞外腺苷，从而抑制 T 细胞活化。
与常氧 TD细胞外囊泡 相比，低氧肿瘤环境会刺激 细胞外囊泡 的分泌并改变低氧 TD细胞外囊泡 的蛋白质含量。这些低氧 细胞外囊泡 促进肿瘤浸润单核细胞/巨噬细胞的 M2 样极化并增强线粒体 OXPHOS。M2 巨噬细胞表明 COX-2、PGES-1 和 IL-6 的表达较高，它们已在宿主免疫抑制和肿瘤生长中发挥作用。
细胞外囊泡对耐药性的影响
耐药性是癌症研究中的一个主要课题。化疗耐药主要表现为药物转运和代谢、药物靶点的改变和适应性反应（DNA 修复）。研究发现细胞外囊泡 PKM2 细胞外囊泡 对 CAF 进行重编程以创造酸性微环境，促进 NSCLC 细胞增殖和顺铂耐药。卵巢癌中也描述了 细胞外囊泡 的蛋白质货物有助于癌症进展和耐药性的能力。
肿瘤发展和繁殖常常需要产生新的血管来供应氧气、代谢物和去除废物。细胞外囊泡可以以不同的机制促进血管生成 。
肌肉萎缩是癌症患者的典型特征，这是一种与生存率降低、生活质量差和抗癌耐受性降低相关的复杂综合征。研究发现肺癌和结肠癌的细胞系衍生的 细胞外囊泡 通过减少线粒体呼吸和增加乳酸产生来影响肌管培养中的能量代谢。另外，还可以损坏成肌细胞的分化。 细胞外囊泡 肿瘤微环境衍生的 细胞外囊泡的转移对癌细胞和基质细胞之间的通讯具有双向影响。例如，CAF 分泌的 细胞外囊泡 可提供代谢物并抑制 PC 中的 OXPHOS。因此，谷氨酰胺进行还原羧化以补充 TCA 中间体。这将谷氨酰胺转化为谷氨酸和氨。氨从癌细胞中扩散出来，然后促进自噬微环境，进而为癌细胞提供更多代谢物。TME 细胞不仅会受到癌细胞的影响；它们还相互影响癌细胞的新陈代谢。
图 为：基质衍生的细胞外囊泡对肿瘤微环境代谢重编程。基质细胞和癌细胞之间存在串扰。
肿瘤不仅仅是其癌细胞的集合体。TME 靶向可以支持常规治疗并改善治疗结果。TME 是一个复杂的生态系统，由细胞和细胞外基质组成，每一种都以不同的方式影响肿瘤发生。癌细胞需要大量的 ATP 和大分子来维持其增殖，这在肿瘤本身恶劣的环境中并不容易实现。细胞外囊泡是 TME 内的主要信息载体。它们传递改变受体细胞功能的蛋白质、氨基酸、脂质和核酸。
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