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研究-肿瘤抑制蛋白p53 治疗肿瘤的新方法
来源: 苏州阿尔法生物 时间:2021-12-09

标签:肿瘤 癌细胞 蛋白质 p53基因 癌症 科普

新的实验表明,肿瘤抑制蛋白可以利用基因组中残留的病毒元件让癌细胞向免疫系统宣布它们的存在。


肿瘤抑制蛋白 p53 赢得了基因组守护者的绰号,因为它对基因损伤的反应技术进行了深入研究。研究发现:肿瘤抑制蛋白 p53与受损的 DNA 结合时,可以激活 DNA 因子来修复蛋白,此时,细胞分会暂停分裂,直到修复完成如果DNA损伤是不可逆的,则触发细胞死亡。另外,新的研究表明 p53 可以通过癌细胞传播病毒的方式来抑制肿瘤生长。

抑制蛋白

瑞典卡罗林斯卡医学院的肿瘤生物学家加林娜·塞利瓦诺娃 (Galina Selivanova) 说,通常情况下,肿瘤会在体内持续存在,因为癌细胞会躲避免疫细胞。该研究发现 p53 刺激癌细胞内病毒 RNA 的产生,促使免疫系统进入过度驱动以抑制肿瘤。这是出乎意料的,因为它激活的病毒——内源性逆转录病毒——因其能够引起 p53 负责修复的那种 DNA 损伤的能力而臭名昭著。

这种机制很新颖,费城 Wistar 研究所的癌症生物学家 Maureen Murphy 说,他研究 p53,但没有参与这项研究。她还说,这项研究总体上很强大,很可能会转化为临床表现。

利用内源性逆转录病毒对抗癌症

Selinova 和她的同事研究了三种体外 人类癌细胞系:黑色素瘤、骨肉瘤和乳腺癌细胞。他们通过抑制其他已知会干扰 p53 工作的蛋白质:MDM2 MDMX,增强了这些细胞中 p53 的活性。在细胞暴露于这些抑制剂后,定量 PCR 测试显示来自多种内源性人类逆转录病毒的 RNA 表达增加。这些病毒是曾经具有传染性的病原体,经过进化历史,它们已经进入基因组。据估计,它们总共占人类基因组的 8%,而且大多数是惰性的。然而,其他人仍然活跃并且确实有可能 造成损害。当活跃时,这些病毒序列可以繁殖并以有害的方式将自己插入基因组中的新位点。这就是为什么有多种机制可以保护细胞免受逆转录病毒的侵害,Selivanova 指出——通常包括激活 p53,这在大多数情况下会阻止逆转录病毒访问基因组新部分的能力。

然而,在该团队的实验中,p53 的作用恰恰相反:它激活了逆转录病毒。研究人员使用编辑为缺乏蛋白质的细胞系证实了这一点,该蛋白质不表达在其他细胞中看到的病毒 RNA。细胞 RNA 的测序显示 p53 通过抑制两种通常会抑制其表达的蛋白质 LSD1 DNMT1 来激活逆转录病毒。

有了这些抑制蛋白,逆转录病毒开始以双链 RNA 的形式复制自己——这种分子也恰好是病毒感染的迹象。虽然不涉及外部病原体,但当他们检测到双链 RNA 时,细胞就像被感染了一样,激活了抗病毒免疫通路,包括产生干扰素——一种蛋白质,在其他活动中,可以刺激患病细胞宣传它们的通过将一些蛋白质粘在它们的外细胞膜上来调节。

这种明显的感染模拟也发生在两个黑色素瘤患者的活检样本中。活检中注射了双重 MDM2/MDMX 抑制剂(另一种 Aileron 产品),可增强 p53 的活性,在这两种情况下,这种增加的活性导致逆转录病毒表达、干扰素激活和杀伤肿瘤的 CD8+ T 细胞的浸润。

这是一个有趣的机制,当你激活 p53 时,你会通过它刺激免疫系统,布朗大学的肿瘤学研究员 Wafik El-Deiry 说。El-Deiry在Nature Genetics论文展示了 p53 如何与基因结合以抑制肿瘤,他也在与 Aileron Therapeutics 合作研究 MDM2/MDMX 抑制剂的益处。


P53

连接癌症治疗

Selivanova 说她希望这些知识最终可以帮助患者。在这项研究中,研究人员通过将 MDM2/MDMX 抑制蛋与免疫检查点抑制剂(一种可增强人体天然抗癌防御能力的成熟癌症疗法)相结合,在两周内将小鼠的黑色素瘤缩小了 75%。在患有结肠癌的小鼠中,药物组合以类似于体外逆转录病毒-干扰素途径的方式增加了 CD8+ T 细胞的产生。

--摘自《科学杂志》